2018年核查中心組織開展藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、仿制藥一致性評(píng)價(jià)藥學(xué)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品GSP檢查及國(guó)際藥品GMP觀察檢查共計(jì)656項(xiàng)。

       按照國(guó)家局的工作部署，核查中心在藥品注冊(cè)司的直接領(lǐng)導(dǎo)和業(yè)務(wù)指導(dǎo)下根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》《關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告》(2017年第134號(hào))《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的公告》（2018年第20號(hào)）等相關(guān)規(guī)定組織開展藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、有因檢查工作。

       一、檢查基本情況

       （一）國(guó)家局集中受理前的檢查任務(wù)及完成情況

       1、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和有因檢查

       2018年核查中心共收到143個(gè)國(guó)家局集中受理前藥品注冊(cè)相關(guān)檢查任務(wù)，其中121個(gè)來自藥審中心發(fā)起的批準(zhǔn)上市前注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)，22個(gè)為注冊(cè)審評(píng)審批中提出的有因檢查任務(wù)。在本年度收到的121個(gè)批準(zhǔn)上市前的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)中，共收到企業(yè)申請(qǐng)檢查的91個(gè)，均按照時(shí)限要求安排現(xiàn)場(chǎng)檢查。

       2018年，核查中心共派出118個(gè)檢查組451人次對(duì)130個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。其中106個(gè)為批準(zhǔn)上市前的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查品種，24個(gè)為有因檢查品種，其中，2個(gè)品種的檢查結(jié)論為不通過。

       近五年注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)數(shù)量

       2018年注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)較與三年前任務(wù)基本持平。其中有因檢查任務(wù)數(shù)量占所有任務(wù)量的15.4%，較往年有明顯增加，其中對(duì)藥學(xué)研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的任務(wù)數(shù)量呈明顯上升趨勢(shì)。

       2018年注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查劑型分布圖

       2018年注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查省份分布圖

       2、化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

       為落實(shí)國(guó)家局2018年第20號(hào)公告要求，核查中心制定了《化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序》和檢查要求，開發(fā)了信息化檢查業(yè)務(wù)支持系統(tǒng)，現(xiàn)場(chǎng)檢查工作有序開展。

       自2018年12月3日藥審中心正式明確開展檢查的品種以來，核查中心共收到58個(gè)品種（按受理號(hào)計(jì)）現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)。

       截至2019年2月14日，核查中心收到企業(yè)申請(qǐng)檢查17個(gè)，除有問題需要征求審評(píng)部門意見的，均安排檢查。

       （二）國(guó)家局集中受理后的檢查任務(wù)及完成情況

       2018年度完成了對(duì)蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司申請(qǐng)生產(chǎn)的特瑞普利單抗注射液、蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司申請(qǐng)生產(chǎn)的注射用卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司申請(qǐng)生產(chǎn)的信迪利單抗注射液三個(gè)1類生物制品創(chuàng)新藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查。

       二、檢查情況分析

       1、創(chuàng)新藥

       2018年度，核查中心共對(duì)7個(gè)創(chuàng)新藥（8個(gè)品規(guī)）進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。包括信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗注射液3個(gè)PD-1單抗品種，本維莫德、本維莫德乳膏、羅沙司他、羅沙司他膠囊等4個(gè)化藥品種。上述品種均為臨床急需藥品，屬于優(yōu)先審評(píng)品種。

       為鼓勵(lì)創(chuàng)新，加快創(chuàng)新藥上市，滿足公眾用藥需求，核查中心在收到申請(qǐng)后第一時(shí)間與申請(qǐng)人聯(lián)系，溝通檢查申請(qǐng)?zhí)顖?bào)、動(dòng)態(tài)檢查批次要求、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)計(jì)劃安排等事項(xiàng)，組織專業(yè)團(tuán)隊(duì)制定檢查方案，優(yōu)質(zhì)高效推進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。組織過程中確保公平、公正原則。

       為了落實(shí)申請(qǐng)人的主體責(zé)任，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)創(chuàng)新藥上市后的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)控制，核查中心專門制定了《創(chuàng)新藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查后溝通交流工作程序》，在檢查審核后，與創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)人、藥品審評(píng)專家進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)溝通交流，面對(duì)面深入交流檢查過程中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷情況和風(fēng)險(xiǎn)控制建議，明確要求藥品注冊(cè)申請(qǐng)人落實(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，落實(shí)上市后持續(xù)合規(guī)要求。7個(gè)創(chuàng)新藥品種均實(shí)行了溝通，取得了良好收效。

       2、臨床急需品種檢查情況

       為保障市場(chǎng)供應(yīng)，核查中心積極配合國(guó)家局的工作部署，認(rèn)真落實(shí)臨床急需品種的現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。2018年收到臨床急需品種四價(jià)流感裂解**的檢查任務(wù)，按照工作程序，在保證檢查質(zhì)量的前提下，加快推進(jìn)檢查工作，確保檢查結(jié)果科學(xué)支持臨床急需品種的審評(píng)審批

       3、有因檢查品種檢查情況

       2018年，核查中心共收到有因檢查任務(wù)22個(gè)，占所有任務(wù)的15.4%。其中18個(gè)為來自藥審中心的在審注冊(cè)申請(qǐng)的有因檢查任務(wù)，3個(gè)為來自藥審中心在審的集中受理后的檢查任務(wù)，1個(gè)來自國(guó)家局藥品注冊(cè)司的有因檢查任務(wù)，涉及16家企業(yè)。藥審中心商請(qǐng)對(duì)在審品種進(jìn)行有因檢查的18個(gè)任務(wù)中，商請(qǐng)審評(píng)與檢查同步進(jìn)行的有3個(gè)品種，因技術(shù)審評(píng)需要的8個(gè)品種，因投訴舉報(bào)對(duì)藥學(xué)研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的7個(gè)品種。

       4、上市許可持有人試點(diǎn)品種檢查情況

       2018年是藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的關(guān)鍵之年，核查中心對(duì)涉及上市許可持有人制度試點(diǎn)的8個(gè)品種進(jìn)行了調(diào)研性現(xiàn)場(chǎng)檢查，系統(tǒng)地總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，為相關(guān)政策的制定奠定了實(shí)踐基礎(chǔ)。

       三、檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題

       與2017年類似，2018年現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題中，數(shù)據(jù)無法溯源、申報(bào)資料不真實(shí)等問題不再是主要問題。發(fā)現(xiàn)的主要問題包括批量放大研究、驗(yàn)證方面存在不足，對(duì)驗(yàn)證過程中產(chǎn)生的偏差或OOS調(diào)查不充分，工藝驗(yàn)證不充分，清潔驗(yàn)證不科學(xué)等問題。具體如下：

       1、樣品批量放大的研究驗(yàn)證不充分

       部分企業(yè)對(duì)產(chǎn)品批量放大研究不足，對(duì)工藝驗(yàn)證理解不夠，品種的工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不科學(xué)。在申報(bào)過程對(duì)產(chǎn)品批量進(jìn)行了放大，但未完成放大生產(chǎn)批量的工藝驗(yàn)證。企業(yè)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查批次進(jìn)行了放大，但沒有提供放大后的相關(guān)研究資料，難以判斷批量放大對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量是否有影響。

       2、驗(yàn)證中的偏差和OOS調(diào)查不充分

       部分企業(yè)對(duì)驗(yàn)證過程中產(chǎn)生的偏差和OOS不能及時(shí)調(diào)查，或者調(diào)查不充分，不能找到根本原因，以評(píng)估其對(duì)驗(yàn)證結(jié)論的影響。按照驗(yàn)證方案的要求，對(duì)驗(yàn)證過程中的取樣檢驗(yàn)存在異常數(shù)據(jù)，不能引起足夠重視，后續(xù)再查找原因，十分困難。

       3、工藝驗(yàn)證不充分

       個(gè)別品種驗(yàn)證不充分，驗(yàn)證數(shù)據(jù)尚不能支持該品種上市生產(chǎn)批量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，未按要求對(duì)品種上市生產(chǎn)批量開展進(jìn)一步的研究、驗(yàn)證工作，并補(bǔ)充相應(yīng)驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

       4、清潔驗(yàn)證不科學(xué)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流于形式

       部分企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證尚未完成，以往進(jìn)行的清潔驗(yàn)證失敗后，沒有對(duì)生產(chǎn)設(shè)備重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。未對(duì)生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證失敗的原因進(jìn)行分析，清潔驗(yàn)證方案不能確保清潔程序的有效性。

       部分品種清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過于簡(jiǎn)單，未全面分析殘留物具體的溶解性、毒理數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)來進(jìn)行評(píng)估。擦拭取樣方法回收率驗(yàn)證方案中擦拭取樣方法設(shè)計(jì)不合理。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估沒有綜合考慮藥品的特性與預(yù)定用途等因素。